ARESUB

 

TOXICITE DE L’OXYGENE

DANS LES ACCIDENTS DE DECOMPRESSION

 

Docteur Jean-Michel ROLLAND

12 février 2000

 

 

 

En Août 1998, au 24ème Congrès de Médecine Hyperbare de Stockholm, une communication souligne l'intérêt d'un complément alimentaire, le Tex-OE*, dans la prévention et l'amélioration des signes des accidents de décompression en plongée saturante.

Lors d'un stress, le principe actif de ce produit stimule la synthèse et/ou l'activité de HSP (Heat Shock Proteins) physiologiquement présentes dans les organismes vivants, dont le rôle est de s'opposer à la toxicité des radicaux libres (RL) endo ou exogènes, produits par de nombreuses molécules, dont l'oxygène.

Oxygène, stress, hyperbarie et plongée subaquatique sont associés pour constituer le thème de cet article de compilation bibliographique, qui propose une autre approche des accidents de décompression (ADD), en particulier les « immérités », par le biais de la toxicité de l'oxygène, qui n'exclue pas mais complète la théorie classique mécanique de la bulle d'azote.

 

1.      LE TEX-OE :

 

Nom commercial d'un complément alimentaire extrait de l'épicarpe d'une variété de figue de Barbarie sans épine, chez laquelle les découvreurs ayant remarqué sa capacité à résister sans dommage à des écarts de température de -5° à 50°, en avaient empiriquement déduit un principe actif en physiologie animale.

Deux expériences sont remarquables :

- l'expérience animale : administré à la dose de 20 mg/kg à un lot de rats, quelques heures avant un accident de décompression en caisson suffisamment grave pour que la totalité du lot témoin décède, ce premier lot survit à l'épreuve, et les signes d'ADD observés, régressent sans séquelles notables.

Le dosage du taux sanguin des HSP de Poids Moléculaire (PM) 27, 70 et 90 kiloDalton de ce premier lot, atteint son maximum 15 minutes après le début de la compression, alors que le lot témoin n'atteint ce taux qu'à la 120ème minute.

 

- l'expérience humaine : deux lots homogènes de plongeurs réalisent une série de plongées saturantes à 35 mètres, avec des paramètres similaires.

Les plongeurs ayant absorbé du Tex-OE, à la dose de 3mg/kg, 3 heures avant l'immersion, se sentent moins fatigués après la plongée, et atteignent des taux sanguins maximum de HSP 27 et 72, 10 à 20 minutes après le début de la plongée, alors que ces taux ne sont atteints qu'à la 120e minute dans le lot témoin.

 

            De plus, les taux d'HSP dans le lot traité, se maintiennent en plateau à leur plus haut niveau pendant au moins 48 heures, qu'il y ait ou non, de plongées successives.

 

Conclusion 1 :

-          La plongée saturante est responsable d'un stress pour l'organisme, entraînant une augmentation des HSP, réaction physiologique qui peut être activée par certaines substances, prévenant ou améliorant des manifestations d'ADD, dont la fatigue en est un signe mineur.

-          Que peut-on tirer de l'association : plongée bouteille, exposition hyperbarique de l'organisme, stress, HSP, substances actives modifiant une réaction physiologique seulement en cas de stress, ADD ?

 

2.      LES "HEAT SHOCK PROTEINS" (HSP), OU PROTEINES DE STRESS :

 

Historique :

·        1973 : mise en évidence dans le sérum et le cytoplasme d'individus soumis à une augmentation brutale de température, d'une protéine considérée comme inexistante en l'absence de stress, et donc baptisée par les Anglo-Saxons : Protéine de Stress Thermique.

·        1981 : d'autres stress, mécaniques, psychologiques peuvent induire la synthèse d'HSP.

·        Puis, des études chromatographiques et immunologiques ont permis de :

o       différencier plusieurs types d'HSP selon leur poids moléculaire exprimé en KiloDalton, en particulier HSP 90, HSP 70 ou 72,

o       confirmer la présence cellulaire constante (en dehors de tout stress) des HSP90, de certaines HSP70 parfois sous forme de précurseurs, et de HSF (protéines intervenant dans la synthèse des HSP) …

·        Leur rôle n'a commencé à être élucidé qu'à partir de 1989, ouvrant une nouvelle voie dans la compréhension de nombreuses pathologies mettant en jeu les Radicaux Libres (RL), avec des implications thérapeutiques et préventives révolutionnaires à l'aube de ce 3ème millénaire, et offrant même un jour nouveau sur les théories de l'évolution de l'espèce.

 

Rôle cellulaire des HSP :

-         Rôle de chaperon :

o       exercé par HSP90, en permanence dans les cellules des eucaryotes et procaryotes (bactéries),

o       il protège les protéines nouvellement transcrites par le DNA via le RNAm (messager) et non encore repliées (forme active), de leur dégradation enzymatique,

o       il empêche ou stimule l'expression de certains gènes du DNA nucléaire, jouant là un rôle majeur dans la prévention des mutations et l'apparition de certains cancers,

o       il permet l'expression de certaines hormones (insuline) par action directe sur la séquence génétique du DNA : son déficit explique certains diabètes à taux d'insuline normal ou élevé.

-         Stimulation du système anti-oxydant : exercé par HSP 70/72 mais aussi HSP90 :

o       ils réparent les protéines endommagées (dépliées) par un stress, thermique par exemple, en les repliant (schéma 1), et stimulent la synthèse des enzymes de détoxication active des Radicaux Libres (RL) et des molécules de prévention à temps plein, nous y reviendrons.

 

 

Schéma 1. HSP répare les protéines dépliées par un stress.

 

Stimulation de synthèse et activité.

 

-         Processus de synthèse des HSP :

o       à l'état basal : des Heat Shock Factors (HSF), sous forme de monomères, sont liés à des éléments, les Heat Shock Elements (HSEs), mais ne stimulent pas la transcription du DNA.

o       lors d'un stress : les HSF se trimérisent, se lient à d'autres HSEs et déclenchent la transcription de DNA et la synthèse de HSP.

o       L'équilibre entre la forme monomère et trimère des HSF dépend de certains facteurs :

o       la chaleur, les oxydants (H2O2), l'acidité (pH bas) accroissent la trimérisation, le salicylate de sodium, l'éthanol et l'indométacine ne le modifient pas, alors que l'on sait que ces substances stimulent la synthèse d'HSP.

-         Régulation. La synthèse des HSP est donc un phénomène complexe, faisant intervenir plusieurs mécanismes d'action et de régulation :

o       la présence massive de HSP90 diminue l'activation des HSF, la déplétion de HSP90 l'augmente (autorégulation par sorte de feed-back) ;

o       la vitesse et l'importance de la synthèse  des HSP dépend de certains types de molécules, de leur concentration et de leur association,

o       l'actinomycine D bloque la synthèse d'HSP, l'inflammation chronique, la revascularisation après une ischémie (via entre autres l'augmentation du calcium intracellulaire), les états de stress physiques ou psychiques augmentent la synthèse de HSP, pouvant les maintenir à un taux élevé permanent ;

o       l'excès de radicaux libres, en particulier de l'oxygène, est un puissant stimulateur de la synthèse de HSP.

 

Conclusion 2 :

Stress, radicaux libres, substances actives agissent sur un mécanisme physiologique de défense, les HSP … qui s'opposent à l'effet toxique cellulaire de ces stress, mais avec un délai de mise en état opérationnel et un risque de dépassement ou de détournement.

En pratique, comment les choses se passent-elles ?

 

 

3.      LES RADICAUX LIBRES :

 

Nous resterons cantonnés à ceux produits par l'oxygène, car cet exposé s'intéresse aux plongeurs ; cependant, de nombreuses substances dans notre environnement en produisent : fumées (gaz d'échappement, cigarettes, feu de foyer), poussières (amiante), pesticides et herbicides (lannate), solvants (benzène),...

 

Définition.

-         Chimique : une molécule dont un ou plusieurs électrons sont célibataires sur l'orbitale externe d'un ou plusieurs de ses atomes.

Nombre d’électrons sur chaque orbitale
Orbitale

1

2

3

4

5

Nombre d’électrons

2

8

8

18

18

 

Cet état est particulièrement instable, et les atomes ou molécules vont s'appareiller par leurs orbitales avec d'autres, pour obtenir le nombre voulu d'électrons sur leur orbitale externe.

 

- Pour l'Oxygène : l'atome comporte 16 positons dans son noyau, donc 16 électrons : schématiquement, 2 occupent la première orbitale, 8 la 2ème et 6 la 3ème ; il en manque deux pour se stabiliser ; sa formule s'écrit : O--.

Citons deux solutions connues de stabilisation :

-         l'O2 moléculaire : 2 atomes mettent en commun leurs électrons en s'appareillant, et devient électriquement neutre,

-         l'eau, H2O : deux atomes H+ mettent en commun leur unique électron avec un atome O-- pour former une molécule à 18 électrons.

 

L'Oxygène et l'homme :

 

·        Historique :

·        Sa pression partielle est connue par l'étude des carottes glaciaires d'âge successif : inférieure à 1 mm Hg à l'ère primaire, elle atteint 10 mm Hg au secondaire (grands reptiles et forêts de prêles), augmente rapidement au tertiaire avec l'apparition des mammifères pour atteindre sa valeur actuelle de 150 mm Hg (soit 0,2 bar) contemporaine de l'Homo Sapiens.

 

·        Parcours de l'Oxygène.

·        Dans le sang, il sature l'hémoglobine pour donner de l'oxyhémoglobine, l'excédent variable selon la pression alvéolaire, se trouvant sous forme dissoute dans le sérum. Il pénètre dans la cellule par gradient de pression, et plus particulièrement dans la mitochondrie, lieu de la respiration cellulaire.

 

·        Production de Radicaux Libres de l'Oxygène (RLO).

·        Les systèmes anti-oxydants : Une armée d'éboueurs (scavengers) nettoie notre organisme de ces radicaux libres de l’oxygène : protéines, enzymes ou agents oxydables agissant selon 3 mécanismes :

1.                 La prévention passive : inactive les molécules qui les génèrent en amont ; par ex., l'entrée du Fe++ dans la mitochondrie est régulée par une protéine, la Frataxin ; en son absence (Maladie de Freidrich), le Fe++ entre massivement, arrache un électron à O² et donne naissance à un excès de radicaux libres de l’oxygène (O²-).

2.                 La détoxication active : 3 enzymes, la superoxyde dismutase (SOD), la catalase (CAT) et la glutathione peroxydase (GPx), arrêtent les réactions en chaîne à partir de l'anion superoxyde O²-, selon le schéma suivant :

 

Réactions chimiques liées aux antioxydants

            Cette réaction monte rapidement en puissance en cas de production massive de radicaux libres de l’oxygène, entre autre grâce à l'intervention des HSP.

 

3.                 La détoxication passive : par "piégeurs stoéchiométriques" capables de neutraliser un Radical Libre par molécule, mais doués de régénération, ils peuvent devenir de vrais catalyseurs : l'Acide Urique, les vitamines E, C, les flavonoïdes (Vit P) d'origine végétale que l'on trouve dans le thé, le vin rouge, et à part le béta-carotène (provitamine A) capable de piéger plusieurs atomes d'O-.

 

·        Les lésions cellulaires liés aux radicaux libres de l’oxygène :

Quelque soit le Radical Libre (surtout OH°) ou la cellule en cause, elles consistent en :

-1 attaque des bases azotées du DNA nucléaire, donnant erreurs de codage,

-2 dénaturation des Acides Aminés des protéines, inactivant les enzymes,

-3 peroxydation des Acides gras des lipides membranaires, qui produit à son tour des Radicaux Libres (réaction en chaîne), perte de la physiologie de la membrane nucléaire et cellulaire, et mort cellulaire.

Dans une cellule cérébrale, le processus est d'autant plus grave et irréversible que :

- l'énergie est fournie à 85% par le cycle de Krebs (lésion après 3' d'anoxie),

- ces cellules ne peuvent se reproduire (capital à la naissance),

- l'arginine est très présente (Radicaux Libres suppléméntaires),

- les enzymes de détoxication actives sont peu représentées,

- la revascularisation augmente le Ca++ , et donc la production de radicaux libres de l’oxygène.

 

Stress, HSP et Radicaux Libres :

 

- Stress : terme employé dans l'industrie pour désigner les contraintes subies par les matériaux (aile d'avion par ex.), le canadien Hans SELYE l'emploie pour la première fois en médecine pour désigner l'état réactionnel de l'organisme soumis à des contraintes non physiologiques.

Ces contraintes sont : mécaniques (la pression), thermiques, chimiques, psychiques…

 

 - HSP :

Le stress induit la synthèse des HSP, via la réplication du DNA ; le mécanisme exact n'est pas connu, mais certaines substances (Tex-OE) peuvent sensibiliser la cellule ou accélérer le processus de synthèse.

La régulation se fait, en partie par une sorte de feed-back par les HSP produits, mais dépend également de la persistance et de l'intensité de ce (ou ces) stress, indirectement représentées par la quantité des Radicaux Libres produits.

 

-         HSP et RADICAUX LIBRES :

Les HSP 90 et 70/72 vont s'opposer aux effets destructeurs des Radicaux Libres, en réparant les protéines "déplissées" leur redonnant une fonctionnalité, entre autres les enzymes et en particulier celles du système anti-oxydant.

 

Dans des situations de stress chronique (inflammation, exposition chronique à des Radicaux Libres (fumée, psychique…), HSP90 va être détourné de son rôle de chaperon prévenant les mutations spontanées du DNA, pour se consacrer à la lutte contre les radicaux libres (le pompier va là où le feu menace le plus !), favorisant l'apparition de cancers, l'expression de maladies dites génétiques, les mutations spontanées.

 

Une théorie de l'évolution de l'espèce, fondée sur le rôle de chaperon des HSP90, tente de réconcilier Darwiniens (évolution lente et graduelle, mutations au hasard et sélection naturelle) et Gouldiens (espèces en équilibre avec leur milieu, adaptation à des bouleversements par mutation rapide) : en inhibant la synthèse des HSP90 chez la mouche drosophile, on obtient quantité de mutations, non viables pour la plupart.

 

Tous les individus ne sont pas égaux devant la réponse au stress et à ses conséquences pathologiques à court et long terme : question d'équipement enzymatique, d'exposition quantitative aux Radicaux Libres, et de lutte anti-oxydante (habitudes de vie en particulier alimentaires). La prévention future de certaines maladies passera-t-elle par la surveillance des HSP ou de certains marqueurs spécifiques qui leur sont liés ?

 

4. TOXICITE DE L'OXYGENE DANS LES ADD :

 

            La plongée bouteille à l'air : un cadre stressant.

Les expériences précitées, ont montré une augmentation massive du taux d'HSP90 et 70/72, pour toute plongée même en l'absence de manifestation clinique d'Accident de Décompression.

Les causes de stress et d'exposition aux Radicaux Libres sont nombreuses :

§         biochimiques, par apport massif d'oxygène tissulaire, inutile à la physiologie mais corollaire de la pression de service obligatoire pour contrecarrer la pression hydrostatique s'exerçant sur l'appareil ventilatoire : donc, production massive de radicaux libres de l’oxygène ;

§         ischémique/revascularisation en cas d'obstruction vasculaire d'origine bulleuse, même infracliniques, lors de la remontée ;

§         thermique, par le refroidissement brutal contrastant au bain de soleil forcé sur le bateau ;

§         barométrique, mécanique par la dilatation des bulles d'azote dans les tissus, voire traumatique,

§         et enfin psychique…

 

Radicaux Libres et lésions cérébrales.

 

En l'absence de substances mettant en alerte le système de défense HSP contre la toxicité de ces Radicaux Libres, il faut 120 minutes pour que les HSP atteignent leur niveau maximal d'efficacité.

Les cellules cérébrales, particulièrement sensibles, peuvent présenter, dans ce laps de temps, des lésions irréversibles, perturbant entre autre, la transmission de l'influx nerveux.

L'expression clinique minimale est la fatigue après plongée, de petits déficits sub-cliniques souvent rencontrées chez des personnalités anxieuses à l'écoute de leur corps, petits ADD sans lendemain qui nous font poser à chaque fois la question "Est-il dans la courbe de Gauss ?", et enfin les accidents dits immérités ou après des plongées répétitives (moniteurs).

L'aggravation secondaire des ADD avec occlusion vasculaire, souvent observée après OHB, peut être en rapport avec l'excès supplémentaire de radicaux libres de l’oxygène décrit lors de l'ischémie-reperfusion (bien étudiés sur les coronaires de rat).

 

Toxicité de l'Oxygène et plongée.

 

L'oxygène est un véritable poison pour l'organisme à des pressions supérieures à 0,2 bar ; son exposition chronique et massive chez des professionnels ou des plongeurs passionnés, n'est-elle pas aussi dangereuse que le tabac chez les grands fumeurs, les pesticides pour l'agriculteur, le travailleur de l'amiante ?

 

Rappelons-nous certaines conduites empiriques : le thé chaud sur le bateau au sortir de la plongée ou le vin rouge ! (capteurs stoéchiométriques), la sieste réparatrice entre deux plongées ! La plongée, même faite dans les règles de l'art, n'est donc pas physiologiquement anodine.

 

L'Accident de Décompression avéré avec manifestations neurologiques, est certes dû à un « coinçage de bulle », en rapport avec l'excès d'azote et l'application de la loi de Mariotte à la remontée ; nous savons que l'application immédiate de l'Oxygène NormoBare (ONB) puis HyperBare (OHB) dès que possible, en "prenant la place de l'azote" dans la bulle, facilite sa disparition. Restent alors l'obstruction vasculaire artérielle ou veineuse plus ou moins étendue en amont et la réaction inflammatoire corollaire ; une course contre la montre s'engage alors entre leur résorption et la souffrance ischémique de tissus non réparables (cerveau, moelle, rétine, appareil cochléo-vestibulaire…) pour déterminer les séquelles.

 

            L'Oxygénothérapie HyperBare joue là encore, un rôle bénéfique de médicament en limitant la souffrance anoxique cellulaire par sa diffusion tissulaire sous forme dissoute (l'autoroute est bouché, il emprunte les chemins de terre !).

 

L'aggravation secondaire après mise sous OHB d'un ADD, peut être expliquée par l'effet toxique cellulaire des radicaux libres de l’oxygène massivement produits par l'excès prolongé d'exposition à ce médicament, et on rentre dans ses effets iatrogènes.

 

Même explication peut être donnée à la fatigue après plongée, dont le caractère "excessif ou anormal", la fait considérer comme une manifestation mineure d'un ADD, car elle peut évoluer vers un ADD vrai neurologique ; dans ce cas, la fatigue ne peut être expliquée par une oblitération vasculaire de type bulleuse, mais plutôt, par l'effet toxique des radicaux libres de l’oxygène sur les cellules cérébrales, via la transmission de l'influx nerveux : certaines substances, stimulant rapidement la synthèse de HSP (Tex-OE), la prévient.

 

Quelles implications pratiques pour la plongée et la compression thérapeutique?

 

1.      Pourra-t-on "détecter" les sujets potentiellement trop sensibles au stress de la plongée par dosage systématique et répété de leur taux d'HSP, pour aménager leur activité subaquatique ou stimuler leurs défenses par prescription de substances avant plongée ?

2.      Diminuer l'apport massif d'Oxygène lors des immersions, en délivrant ce gaz à une pression la plus proche de 0,2 bar, physiologique, quelque soit la profondeur (évolution du matériel).

3.      A l'exemple de la cancérologie, administrer des substances antioxydantes lors des compressions thérapeutiques en OHB et des ADD, pour diminuer l'effet toxiques des radicaux libres de l’oxygène.

 

Conclusion 3.

 

Les radicaux libres de l’oxygène et leur toxicité cellulaire sont une réalité de plus en plus étudiée dans les laboratoires biochimiques ; la pharmacologie industrielle du 21ème siècle s'y intéresse de très près, car les implications thérapeutiques sont très nombreuses, toutes pathologies confondues, débouchant sur des médications modifiant l'expression génétique.

Les résultats de recherche expérimentale sont prometteurs, restent à définir les applications par l'observation clinique des essais thérapeutiques, sans oublier les effets secondaires par la pharmacovigilance.

La Médecine Hyperbare ne peut rester en dehors de cette ouverture géante de la médecine du 3ème millénaire.

 

 

Date de mise en ligne : 28 mars 2001

 

ASSOCIATION REUNIONNAISE DE MEDECINE SUBAQUATIQUE ET HYPERBARE

Siège social : Groupe Hospitalier Sud Réunion, BP 350, 97448 Saint-Pierre cedex, Ile de la Réunion

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